針對(duì)此次新型冠狀病毒肺炎，斯微生物于2020年1月緊急啟動(dòng)新冠mRNA疫苗研發(fā)項(xiàng)目，并完成了所有候選疫苗的藥效學(xué)研究。目前，該疫苗在國(guó)內(nèi)已獲得臨床批件，將按計(jì)劃開(kāi)展臨床試驗(yàn)；海外相關(guān)工作尚未啟動(dòng)，海外申報(bào)、注冊(cè)、審評(píng)、產(chǎn)品上市需遵照當(dāng)?shù)氐姆煞ㄒ?guī)要求。

按照協(xié)議安排，西藏藥業(yè)已于協(xié)議簽署后支付了預(yù)付款3500萬(wàn)人民幣(含稅)，此次獲得《藥物臨床試驗(yàn)批件》后，需向斯微生物支付相應(yīng)里程碑款3500萬(wàn)人民幣(含稅)。

mRNA疫苗的驚人突破

核酸疫苗被譽(yù)為第三代疫苗技術(shù)，其原理是將編碼抗原的核酸序列導(dǎo)（DNA或mRNA）入體內(nèi)，利用人體自生細(xì)胞作為“細(xì)胞工廠”合成蛋白質(zhì)抗原，從而激發(fā)免疫反應(yīng)。這次突出重圍的主要是運(yùn)用mRNA分子的mRNA疫苗。其原因也很容易理解：從內(nèi)在原理上看，首先，mRNA不進(jìn)入細(xì)胞核，理論上沒(méi)有整合風(fēng)險(xiǎn)，安全性較好。其次，相比傳統(tǒng)抗原（例如蛋白質(zhì)，滅活病毒顆粒）不增加，遞送入人體的mRNA分子可以擴(kuò)增出更多的蛋白質(zhì)抗原。從外界影響上看，mRNA疫苗不需要活病毒研究，研究場(chǎng)所靈活，研發(fā)速度快，適合快速構(gòu)建。其次，mRNA疫苗生產(chǎn)工藝通用性強(qiáng)，不涉及細(xì)胞培養(yǎng)或動(dòng)物源基質(zhì)，成本低。

過(guò)去，mRNA疫苗難點(diǎn)集中于合成修飾，遞送系統(tǒng)及放大生產(chǎn)三個(gè)部分，隨著技術(shù)進(jìn)步，目前合成修飾與工藝放大都不再困難，其壁壘主要集中于遞送技術(shù)的攻關(guān)上。

從研發(fā)到臨床，再到最后生產(chǎn)及使用，mRNA疫苗僅用時(shí)三個(gè)季度左右，完全突破了疫苗行業(yè)的傳統(tǒng)時(shí)間表。

已獲批大規(guī)模使用的mRNA疫苗

此次新冠疫情中，mRNA疫苗表現(xiàn)亮眼，全球范圍內(nèi)已有兩款mRNA疫苗公布了III期臨床分析結(jié)果，分別為Morderna的新冠mRNA疫苗mRNA-1273，BioNTech/輝瑞的新冠mRNA疫苗BNT162b2。除此之外，來(lái)自CureVac的新冠mRNA疫苗CvnCoV也進(jìn)入了III期臨床階段（詳情請(qǐng)點(diǎn)擊：關(guān)于新冠疫苗，我們應(yīng)該期待什么？）。

作為疫苗技術(shù)的領(lǐng)先代表——mRNA疫苗三巨頭Moderna，BioNTech和CureVac在此次疫情中大放異彩。

免疫數(shù)據(jù)方面，根據(jù)相關(guān)臨床研究，BNT162b2與mRNA-1273在研究中均測(cè)量了恢復(fù)期患者血漿數(shù)據(jù)，雖然不具有科學(xué)上的可比性，但也有一定參考價(jià)值（下面括號(hào)中數(shù)字為疫苗誘導(dǎo)抗體水平相對(duì)恢復(fù)期患者血漿的倍數(shù)）：

對(duì)于BNT162b2來(lái)說(shuō)，在接受30-μg兩劑接種的18-55，65-85歲兩組受試者中，結(jié)合抗體GMT分別為9136（14.5倍），7985（12.7倍），中和抗體GMT分別為361（3.8倍）和149（1.6倍）。

對(duì)于mRNA-1273來(lái)說(shuō)，在接受100-μg兩劑接種的18-55，56-70和≥71歲三組受試者中，結(jié)合抗體GMT分別為558905（14.8倍），1005639（27.0倍）和694471（18.65倍），中和抗體GMT分別為654（4.1倍），878（5.6倍）和317（2.0倍）。

由此可以看出，相比其他類型疫苗誘導(dǎo)體液免疫水平大多不如恢復(fù)期患者血漿或者與恢復(fù)期患者血漿相當(dāng)，mRNA疫苗動(dòng)輒數(shù)倍乃至十多倍的抗體誘導(dǎo)水平表現(xiàn)著實(shí)驚人。此外，mRNA疫苗也可以誘導(dǎo)偏倚Th1的CD4+T細(xì)胞反應(yīng)和CD8+T細(xì)胞反應(yīng)。

疫苗有效性方面，根公司發(fā)表文獻(xiàn)及FDA緊急授權(quán)審評(píng)材料，BioNTech/輝瑞新冠mRNA疫苗有效性95.0%；Moderna新冠mRNA疫苗mRNA-1273有效性94.1%

國(guó)內(nèi)mRNA疫苗研發(fā)狀況

雖然我國(guó)已經(jīng)有新冠疫苗上市，但這并不意味著新冠疫苗研發(fā)的終點(diǎn)。在我國(guó)也有以斯微生物，艾博生物為代表的相關(guān)企業(yè)在進(jìn)行mRNA疫苗的技術(shù)攻關(guān)。

關(guān)于斯微生物

斯微生物于 2016 年在上海張江藥谷創(chuàng)立，專注于利用自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的脂質(zhì)多聚物納米載體技術(shù)平臺(tái)（LPP/mRNA?）進(jìn)行創(chuàng)新mRNA 藥物的研究和開(kāi)發(fā)，治療領(lǐng)治療領(lǐng)域包括癌癥、傳染病、蛋白缺陷類疾病和遺傳病等治療領(lǐng)域。

在新冠肺炎疫情爆發(fā)早期，斯微生物臨危受命，在獲得中國(guó)疾控中心提供的新型冠狀病毒抗原后，就啟動(dòng)了新冠mRNA疫苗的立項(xiàng)工作。

關(guān)于艾博生物

艾博生物成立于2019年，致力于基于核酸(siRNA, mRNA,DNA)的新藥研發(fā)，目標(biāo)疾病包括癌癥和傳染病。公司創(chuàng)始人在核酸藥物研發(fā)領(lǐng)域有多年的經(jīng)驗(yàn)，其設(shè)計(jì)的多個(gè)藥品在美國(guó)已經(jīng)入臨床試驗(yàn)階段。2020年5月，與上市公司沃森生物共同合作開(kāi)展新型冠狀病毒mRNA疫苗的臨床前研究、臨床研究并實(shí)施商業(yè)化生產(chǎn)。

軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院與艾博生物，沃森生物合作研發(fā)的新冠病毒mRNA候選疫苗ARCoV已于6月19日正式通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。這是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)的mRNA疫苗。

2020年12月14日，ARCoV生產(chǎn)車間在云南省玉溪市奠基，是國(guó)內(nèi)首個(gè)mRNA新冠疫苗生產(chǎn)車間。該車間依托沃森生物已有的疫苗生產(chǎn)配套設(shè)施，以及成熟穩(wěn)健的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，預(yù)計(jì)開(kāi)工后8個(gè)月內(nèi)將建成投入運(yùn)營(yíng)。該mRNA新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化建設(shè)項(xiàng)目投資2.8億元，一期產(chǎn)能為1.2億劑/年。

關(guān)于復(fù)星醫(yī)藥

今年3月份，復(fù)星醫(yī)藥與BioNTech達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同在中國(guó)大陸及港澳臺(tái)地區(qū)開(kāi)發(fā)、商業(yè)化基于其專有的mRNA 技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的、針對(duì)新型冠狀病毒的疫苗產(chǎn)品。目前，復(fù)星醫(yī)藥除了與合作方BioNTech探討研發(fā)計(jì)劃，完成中國(guó)境內(nèi)臨床試驗(yàn)外，還設(shè)計(jì)并與中國(guó)研究單位完成了包括BNT162b2在內(nèi)的多個(gè)mRNA獲選疫苗的動(dòng)物攻毒試驗(yàn)。

2020年11月25日，BioNTech和復(fù)星醫(yī)藥共同宣布，其首選新型冠狀病毒mRNA疫苗BNT162b2于中國(guó)江蘇泰州和漣水開(kāi)展II期臨床試驗(yàn)。

兩家公司稱，在中國(guó)進(jìn)行的BNT162b2疫苗II期臨床試驗(yàn)由江蘇省疾控中心（江蘇省公共衛(wèi)生研究 院）負(fù)責(zé)，試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)位于泰州中國(guó)醫(yī)藥城疫苗工程中心和漣水縣疾控中心，泰州市人民醫(yī)院，漣水縣人民醫(yī)院等單位共同參與。

II期臨床試驗(yàn)計(jì)劃通過(guò)線上招募 960 名健康受試者，年齡段在18至85歲，以評(píng)估該候選疫苗的安全性和免疫原性，用于支持該疫苗未來(lái)在中國(guó)上市申請(qǐng)。

關(guān)于康希諾生物

2020年5月21日，康希諾生物和加拿大的Precision NanoSystems(PNI)公司聯(lián)合宣布，雙方達(dá)成協(xié)議，將利用PNI公司的獨(dú)有RNA疫苗技術(shù)平臺(tái)，開(kāi)發(fā)基于mRNA脂質(zhì)納米顆粒(mRNA-LNP)技術(shù)的疫苗。

根據(jù)協(xié)議，PNI將負(fù)責(zé)mRNA-LNP疫苗的開(kāi)發(fā)，CanSinoBIO將負(fù)責(zé)臨床前測(cè)試、人體臨床試驗(yàn)、監(jiān)管批準(zhǔn)和商業(yè)化。CanSinoBIO有權(quán)在亞洲(日本除外)將該疫苗產(chǎn)品商業(yè)化，PNI保留在世界其他地區(qū)的權(quán)利，合作的金融細(xì)節(jié)尚未披露。

PNI是納米藥物開(kāi)發(fā)和制造技術(shù)和解決方案的全球領(lǐng)先者。PNI公司安裝了400多個(gè)NanoAssemblr(R)系統(tǒng)，為其客戶在腫瘤學(xué)、傳染病和罕見(jiàn)疾病領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)和制造工作提供支持。為了給藥物開(kāi)發(fā)者提供一個(gè)完整的解決方案，PNI開(kāi)發(fā)了一個(gè)用于核酸輸送的脂質(zhì)制劑庫(kù)。

關(guān)于冠昊生物

冠昊生物是一家立足再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)，拓展生命健康相關(guān)領(lǐng)域，嫁接全球高端技術(shù)資源和成果的高新技術(shù)企業(yè)，持續(xù)在生物材料、細(xì)胞\干細(xì)胞、藥業(yè)、以及先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)、產(chǎn)品業(yè)務(wù)領(lǐng)域布局，核心業(yè)務(wù)形成“3+1”格局，即材料、細(xì)胞、藥業(yè)三大業(yè)務(wù)板塊和一個(gè)科技孵化平臺(tái)。

2020年2月2日，冠昊生物與參股公司ZY公司簽訂《核酸疫苗項(xiàng)目合作意向框架協(xié)議》.根據(jù)協(xié)議，甲、乙雙方經(jīng)友好協(xié)商，同意由甲方以投資首期研發(fā)款、乙方負(fù)責(zé)研發(fā)的方式開(kāi)展標(biāo)的項(xiàng)目:“ZY核酸疫苗項(xiàng)目”，擬開(kāi)展新型肺炎冠狀病毒mRNA疫苗(Z-VacciRNA)的研究和臨床項(xiàng)目，項(xiàng)目研發(fā)費(fèi)用總額預(yù)估300萬(wàn)美元。

關(guān)于珠海麗凡達(dá)生物

珠海麗凡達(dá)成立于2019年，擁有自主mRNA生產(chǎn)和藥物遞送平臺(tái)，在藥物設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和制劑遞送方面已申請(qǐng)多項(xiàng)發(fā)明專利。公司前期積累了不少疫苗開(kāi)發(fā)經(jīng)驗(yàn)，其研發(fā)進(jìn)展最快的mRNA狂犬疫苗項(xiàng)目，目前處于臨床前研究階段。2020年2月，麗凡達(dá)宣布，其于春節(jié)期間完成研制的首批mRNA新冠病毒疫苗標(biāo)準(zhǔn)樣品檢測(cè)到了目標(biāo)抗體的產(chǎn)生，已于2月1日交付國(guó)家相關(guān)權(quán)威單位進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)和藥效驗(yàn)證。

關(guān)于上海藍(lán)鵲生物醫(yī)藥有限公司

藍(lán)鵲生物成立于2019年，專注于mRNA藥物早期創(chuàng)新研究，創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)來(lái)自哈佛大學(xué)、耶魯大學(xué)。2020年2月，其與復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和附屬中山醫(yī)院林金鐘團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)徐穎潔團(tuán)隊(duì)在新冠病毒mRNA疫苗研究方面聲稱取得重要突破，首次實(shí)現(xiàn)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）病毒樣顆粒的表達(dá)。

參考來(lái)源：

1. 新京報(bào)

2. 西藏藥業(yè)

3. 其他公開(kāi)資料整理