借助TPD領(lǐng)域的技術(shù)，可以將數(shù)百種與人類(lèi)疾病相關(guān)但此前認(rèn)為不可成藥的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變成藥物靶點(diǎn)。萬(wàn)春Seed獨(dú)立開(kāi)創(chuàng)了一種名為“分子膠”的技術(shù)，用以誘導(dǎo)所有細(xì)胞中普遍存在的蛋白降解機(jī)制，目的是識(shí)別并降解通常不作為藥物靶點(diǎn)的致病蛋白。更重要的是，萬(wàn)春Seed的分子膠項(xiàng)目關(guān)注的是化學(xué)特性更接近于成藥的NCE，這與蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）的開(kāi)發(fā)策略有所不同，這種開(kāi)發(fā)策略的特點(diǎn)是將最大限度提高后續(xù)研究階段成藥的可能性。
根據(jù)協(xié)議條款：禮來(lái)將向萬(wàn)春Seed支付總金額達(dá)7.9億美元的里程碑付款，其中首付款1000萬(wàn)美元。同時(shí)，萬(wàn)春Seed在合作期間從產(chǎn)品的凈銷(xiāo)售額中還可獲得銷(xiāo)售分成。此外，禮來(lái)再向萬(wàn)春Seed進(jìn)行1000萬(wàn)美元的股權(quán)投資。
萬(wàn)春Seed的研發(fā)團(tuán)隊(duì)由泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)者、2004年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）和萬(wàn)春醫(yī)藥CEO黃嵐博士擔(dān)綱領(lǐng)銜。萬(wàn)春醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)在此領(lǐng)域有多年深厚的技術(shù)積累：1999年11月12日，黃嵐博士在世界上解出第一個(gè)蛋白降解系統(tǒng)的E3結(jié)合酶結(jié)構(gòu)，并在科學(xué)雜志發(fā)表（注1），21年后同一天和禮來(lái)公司合作簽訂；技術(shù)核心專(zhuān)家還包括Ning Zheng教授和Michele Pagano教授，Ning Zheng教授在2014年首次解出創(chuàng)新CRL E3結(jié)構(gòu)，并在Nature Reviews Drug Discovery雜志發(fā)表（注2）。在此基礎(chǔ)上，研發(fā)團(tuán)隊(duì)十余年持續(xù)開(kāi)發(fā)積累，尋求如何構(gòu)建更多獨(dú)特的化合物以作為多種疾病的潛在治療方法。
圖：阿夫拉姆·赫什科（左），黃嵐博士（右）
“這項(xiàng)協(xié)議讓我們得以繼續(xù)推進(jìn)公司的創(chuàng)新型平臺(tái)，打造出以人類(lèi)致病蛋白為靶點(diǎn)的新分子。”黃嵐博士補(bǔ)充道，“我們與禮來(lái)的合作無(wú)異于一劑催化劑，推動(dòng)萬(wàn)春Seed的全球頂尖團(tuán)隊(duì)著手開(kāi)展TPD產(chǎn)品管線的開(kāi)發(fā)工作，用于治療那些常規(guī)方法難以奏效的疾病?！?/span>
禮來(lái)的藥物發(fā)現(xiàn)化學(xué)副總裁Utpal Singh博士表示：“我們與萬(wàn)春Seed在臨床前研究和產(chǎn)品授權(quán)方面的合作，讓雙方能夠全面，快速以及深入研究靶向蛋白降解的應(yīng)用前景，用以支持日后更多在該領(lǐng)域的藥物開(kāi)發(fā)?！?雙方共同推進(jìn)的這一新療法將使用新型E3來(lái)誘導(dǎo)特異性蛋白降解，從而對(duì)致病蛋白或與其他療法耐藥相關(guān)的蛋白產(chǎn)生功能抑制作用，這一突破性開(kāi)發(fā)策略有望令成千上萬(wàn)的嚴(yán)重疾病患者明顯從中獲益。
注1：Huang L, et al. Structure of an E6AP-UbcH7 complex: Insights into ubiquitination by the E2-E3 enzyme cascade. Science 286:1321–1326(1999)
注2：Skaar, J. R., Pagan, J. K. & Pagano, M. SCF ubiquitin ligase-targeted therapies. Nat. Rev. Drug Discov. 13, 889–903 (2014)
關(guān)于萬(wàn)春Seed獨(dú)立開(kāi)發(fā)的“分子膠”技術(shù)
萬(wàn)春Seed是萬(wàn)春醫(yī)藥的子公司，這家全球性研究公司致力于利用和改造“分子膠”類(lèi)藥物分子，通過(guò)蛋白降解技術(shù)攻克此前被視為不可成藥的靶點(diǎn)。萬(wàn)春Seed擁有全面的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，公司的使命是開(kāi)發(fā)新型蛋白降解療法，用于治療患者在現(xiàn)階段選擇余地有限的各類(lèi)嚴(yán)重疾病，以期改善人類(lèi)健康。
獲準(zhǔn)用于治療人類(lèi)疾病的藥物大部分是通過(guò)結(jié)合細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外的分子靶點(diǎn)而影響與靶點(diǎn)相關(guān)的信號(hào)通路或作用，進(jìn)而發(fā)揮療效。采用這一傳統(tǒng)策略發(fā)現(xiàn)的藥物和候選藥物在細(xì)胞中的主要作用靶點(diǎn)為蛋白質(zhì)，這類(lèi)物質(zhì)是細(xì)胞內(nèi)的重要成分，一旦出現(xiàn)異常，就會(huì)導(dǎo)致疾病發(fā)生或進(jìn)展。值得注意的是，使用上述藥物開(kāi)發(fā)策略時(shí)，與疾病相關(guān)的蛋白中僅有不到30%具有“可成藥”潛質(zhì)。因此，在多種嚴(yán)重適應(yīng)癥的治療方法開(kāi)發(fā)期間，限制因素在于缺乏可成藥的蛋白靶點(diǎn)，而非對(duì)疾病本身的生物學(xué)特征缺乏了解。
萬(wàn)春Seed開(kāi)發(fā)的新療法將使用新型E3來(lái)誘導(dǎo)特異性蛋白降解，從而對(duì)致病蛋白或與其他療法耐藥相關(guān)的蛋白產(chǎn)生功能抑制作用，最終突破這一瓶頸。這一突破性開(kāi)發(fā)策略有望令成千上萬(wàn)的嚴(yán)重疾病患者明顯從中獲益，其中包括各類(lèi)癌癥患者和阿爾茨海默患者。萬(wàn)春Seed與相關(guān)領(lǐng)域的國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)專(zhuān)家持續(xù)合作，并與母公司萬(wàn)春醫(yī)藥的資深藥物開(kāi)發(fā)和商業(yè)化專(zhuān)家密切配合，不斷豐富自身管線中的候選新藥，推動(dòng)其成功步入臨床和商業(yè)化階段。
關(guān)于萬(wàn)春醫(yī)藥
萬(wàn)春醫(yī)藥CEO兼首席科學(xué)家黃嵐博士，凝聚國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥界優(yōu)秀人才，自2012年起陸續(xù)在中國(guó)和美國(guó)成立研發(fā)中心，致力創(chuàng)建開(kāi)發(fā)國(guó)際最前沿創(chuàng)新藥的全球性制藥公司。2017年3月，公司成功在美國(guó)納斯達(dá)克上市，股票代碼：BYSI。萬(wàn)春醫(yī)藥的首要化合物普那布林，是最新一代免疫抗腫瘤新藥，其全球?qū)＠Ｗo(hù)期至2036年。2020年8月，普那布林在抗腫瘤和中性粒細(xì)胞減少癥（CIN）領(lǐng)域的3項(xiàng)國(guó)際多中心II、III期臨床試驗(yàn)順利完成入組。同年9月，普那布林獲得中國(guó)NMPA和美國(guó)FDA在CIN治療領(lǐng)域“突破性治療品種”雙認(rèn)定，這是該領(lǐng)域30多年以來(lái)在治療標(biāo)準(zhǔn)和臨床獲益上的首次重大突破。另外，普那布林在DC成熟、抗原遞呈與T細(xì)胞活化上具有獨(dú)特的作用機(jī)制，與經(jīng)典的放（化）療和近年興起的PD-1/PD-L1/CTLA-4等聯(lián)用，有望成為腫瘤免疫治療的骨架藥物，共同構(gòu)成全面調(diào)控腫瘤免疫的“超級(jí)雞尾酒療法”，極具臨床開(kāi)發(fā)前景，相關(guān)臨床研究正在中、美積極進(jìn)行中。
黃嵐博士還是世界上首位解構(gòu)HECT E3類(lèi)型的科學(xué)家，她與泛素化靶向蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)者，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko）一起帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)十余年持續(xù)開(kāi)發(fā)積累，通過(guò)對(duì)“分子膠”類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)的利用和改造構(gòu)建出獨(dú)特的化合物，創(chuàng)造性的將蛋白降解技術(shù)應(yīng)用到了此前被視為不可成藥的靶點(diǎn)中，開(kāi)發(fā)出了靶向蛋白降解（TPD）類(lèi)產(chǎn)品管線，用于治療臨床上常規(guī)方法難以奏效的疾病，為改善人類(lèi)健康衛(wèi)生水平的智慧型藥物開(kāi)發(fā)做出卓越貢獻(xiàn)。